TEAMフロー・デジタル駆動化学チーム

• ＜連続フローに関する研究開発＞
  ・連続フロー法に適した反応・触媒開発（主担当：小野澤・小林・島田）
  ・連続フロー反応に適した高性能反応器モジュールの開発（主担当：小林・矢田）
  ・実験室レベルから一次スケールアップが可能な連続フロー反応条件の最適化（主担当：小林・山本）
  ・有機合成における後工程プロセスの連続化・自動化（主担当：矢田・増田・山本・原・小林）
  ・ビスマス等へテロ原子を利用した反応開発（主担当：島田）
  ＜デジタル技術に関する研究開発＞
  ・デジタル駆動化学による機能性化学品や触媒の設計技術に関する研究開発（主担当：矢田・熊田）
  ・機能性ソフトマテリアルの研究開発と信号処理によるPI技術の開発（主担当：原・中住）
  ・自動化技術を駆使した新規な反応・触媒の開発（主担当：増田・熊田・矢田）
  ・合成プロセス設計技術の開発（主担当：矢田・増田・熊田）
  ・高度AI技術による分解性ポリマーの開発（主担当：熊田・田中・矢田）

機能性化学品の連続精密生産プロセス技術の開発

機能性化学品の合成をバッチ法から連続フロー法へ置き換えるべく、革新的製造プロセスの基盤技術の確立を目指しています。連続フロー合成ならではの反応および高活性・高選択性のある固定化触媒の開発を行っています。また、見出されたフロー反応および新触媒を用いての実生産を視野に、スケールアップに対応した高性能反応器モジュールの開発も行っています。

機能性化学品の連続精密生産プロセス技術の開発
フロー精密合成コンソーシアム

１）連続フロー法に適した反応・触媒開発
機能性化学品の製造でよく用いられる５つの反応群（C-C結合生成、酸化、水素化、エステル化・アミド化、クロスカップリング）を基幹５反応と位置づけ、これらの連続フロー法に適した反応および触媒を開発しています。また、これらの連続フロー反応を連結して、一つの機能性化学品を合成していく試みも行っています。

２）連続フロー法に適した高性能反応器モジュールの開発
実験室レベルでの連続フロー反応の製造スケールから約50倍のスケールに一次スケールアップすることができる高性能な反応器モジュールの開発を行っています。反応によっては年100 kg程度の生産が可能です。また、この反応器を連結したときの課題を解決することで、機能性化学品の製造に向けてより実用性の高い反応器や手法の開発を目指しています。

機能性化学品の連続生産技術の開発と社会実装
（先進触媒拠点）

有機合成では反応の後工程プロセスとして、生成物の純度を高める精製工程（抽出洗浄、濃縮、晶析、ろ過、乾燥など）も重要です。これらの後工程プロセスの連続化が可能な装置群を導入し、反応から精製までの連続プロセスを確立し、製造における省エネルギー・廃棄物削減を達成するとともに、機能性化学品の製造プロセスの自動化を目指しています。企業の研究者と一緒に、機能性化学品の連続生産に関するプロセスの構築を行っています。

マテリアル・プロセスイノベーションプラットフォーム
先進触媒拠点

１）実験室レベルから一次スケールアップが可能な連続フロー反応条件の最適化
年100 kgの生産が可能な反応器モジュールを用いて連続フロー合成を行い、その温度や流速のコントロールをしながら生産条件を最適化します。1週間連続で原料を180 kg以上投入し、生成物の安定製造を行った実績があります。

２）有機合成における後工程プロセスの連続化・自動化
有機合成の後工程プロセスである抽出・洗浄、濃縮、晶析、ろ過、乾燥のそれぞれの単位操作を連続で行うことができる装置を１ｍキューブに備え、単位操作のみならず、単位操作間の連続化が可能な装置群です。機能性化学品の連続精製プロセスを構築し、将来的に後工程プロセスの自動化を目指します。

デジタル駆動化学による機能性化学品や触媒の設計技術に関する研究開発

革新的触媒を自動発見することを目指して、人工知能（AI）技術・計算化学・触媒化学を融合させた「キャタリストインフォマティクス」研究を行なっています。また、データ科学や計算化学を活用して、カーボンニュートラルやサーキュラーエコノミーに資する機能性化学品の合成経路・分解経路設計に関する技術開発も行なっています。

参考文献
Chem. Lett. 2018, 43, 283-287 (link, プレス発表)
Synlett, 2021, 32, 1843-1848 (link)
ケムステ 第16回Vシンポ
学術変革研究A: デジタル化による高度精密有機合成の新展開

機能性ソフトマテリアルの研究開発と信号処理によるPI技術の開発

機能性ソフトマテリアルの合成とその機能を活用した、ソフトアクチュエータおよびソフトロボットの開発、ゲルの網目を分離媒体として応用したキャピラリーゲル電気泳動装置の開発などを行っています。また信号処理を中心とする機械学習を用いた、プロセスインフォマティクス技術（異常検知・予知保全）に関する研究開発を行っています。

自動化技術を駆使した新規な反応・触媒の開発

合成化学に関わる様々な単位操作をコンピュータ制御によって自動化し、研究開発のボトルネックを打破して新たな反応の発見や高効率な触媒の開発を加速することを目指します。様々な単位操作を連結して行うため自動化のニーズが高いフロー反応を中心に、実際の反応・触媒開発を通して研究を推進しています。

＜2024年度＞

“Gold-Catalyzed Synthesis of Ortho-Quinone Methide Analogues as Reactive Synthetic Precursors”

Yamada, T.*; Fujii, A.; Furugen, C.; Kobayashi, K.; Hyodo, T.; Ikawa, T.; Sajiki, H.*
Adv. Synth. Catal. 2024, 366, 2270.

Selected as Front Cover

 

“Continuous synthesis of homoallylic ketones via ketal-Claisen rearrangement using solid-acid catalysts”

Kobahyashi, K.*; Negoro, C.; Takaishi, J.; Masuda, K.*; Kobayashi, S.*
Org. Chem. Front. 2024, 11, 1990.

 

“Enhancing continuous-flow reactions via compression-molding of solid catalysts and dilutants in packed-bed systems”

Kobayashi, K.; Tanaka, T.; Kon, Y.; Kawanami, H.*; Koumura, N.*
RSC Adv. 2024, 14, 6598.

 

“Copper-Catalyzed Aerobic Benzylic C(sp³)−H Oxidation of Unprotected Aniline Derivatives for the Synthesis of Phenanthridines”

Nozawa-Kumada, K.*; Matsuzawa, Y.; Hayashi, M.; Kobayashi, T.; Shigeno, M.; Yada, A.; Kondo, Y.
Adv. Synth. Catal. 2024, 366, 2241.

 

“Complete sequence randomness of lactate-based copolymers, LAHBs with varied lactate monomer fractions employing a series of propionyl-CoA transferases”

Koh, S.; Endo, R.; Kahar, P.; Mori, Y.; Ogino, C.; Tanaka, S.; Tanaka, S.; Imai, Y.; Taguchi, S.
Int. J. Biol. Macromol. 2024, 274, 133055.

 

＜2023年度＞

“Copper-Catalyzed Intramolecular Olefinic C(sp²)–H Amidation for the Synthesis of γ-Alkylidene-γ-lactams”

Nozawa-Kumada, K.*; Hayashi, M.; Kwon, E.; Shigeno, M.; Yada, A.; Kondo, Y.
Molecules 2023, 28, 6682.

 

“Machine Learning that Proposes Reaction Conditions and Yields for Wittig-type Methylenation of Aldehydes with Bis(iodozincio)methane in a Flow-microreactor”

Maruoka, T.; Yada, A.;Sato, K.; Matsubara, S.*
Chem. Lett. 2023, 52, 397.

 

“Machine-Learning Classification for the Prediction of Catalytic Activity of Organic Photosensitizers in the Nickel(II)-Salt-Induced Synthesis of Phenols”

Noto, N.*; Yada, A.; Yanai, T.; Saito, S.*
Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202219107.

 

“Aluminium-catalysed synthesis of aryl enol ethers from phenols and dimethyl ketals”

Kobayashi, K.; Komatsuzaki, S.; Onozawa, S.; Masuda, K.; Kobayashi, S.
Org. Biomol. Chem. 2023, 21, 8259-8262.

Selected as Front Cover

 

“A Continuous-Flow Method for the Transformation from Amides to Nitriles Catalyzed by CeO₂ in Acetonitrile”

Kobayashi, K.; Masuda, K.; Feng, F.; Rashed, Md. N.; Sato, K.; Koumura, N.; Kobayashi, S.
Adv. Synth. Catal. 2023, 365, (10), 1618-1622.

＜2022年度＞

“Continuous-Flow Diels-Alder Reactions of Unactivated Dienes over Zeolitic Catalysts”

Masuda, K.; Agalave, S. G.; Chen, W.; Onozawa, S.; Shimada, S.; Sato, K.; Kobayashi, S.
Asian J. Org. Chem. 2022, 12, e202200382.

Selected as Front Cover

 

“Rapid and Sensitive Determination of Leached Platinum Group Elements in Organic Reaction Solution of Metal-Catalyzed Reactions by Laser Ablation-ICP-MS with Spot-Drying on Paper”

Makino, Y.*; Matsuo, H.; Masuda, K.; Onozawa, S.; Nakazato, T.
J. Anal. At. Spectrom. 2022, 37, 1787.

 

“Efficient Recycling of Catalyst-Solvent Couples from Lewis Acid-Catalyzed Asymmetric Reactions in Water”

Kitanosono, T.*; Lu, F.; Masuda, K.; Yamashita, Y.; Kobayashi, S.*
Angew. Chemie Int. Ed. 2022, 61, e202202335.

 

“Synthesis, structure and properties of trivalent and pentavalent tricarbabismatranes”

Shimada, S*; Yin, SF; Choe, YK.
Chem. Commun., 2022, 58, 6614-6617.

“Oxidative Addition of Water to Ir(I) Complexes Bearing a Pincer-Type Silyl Ligand”

Fang, HY; Shimada, S*
ACS Omega, 2022, 7, 20237-20240.

＜２０２１年以前＞

“Ensemble Learning Approach with LASSO for Predicting Catalytic Reaction Rates”

Yada, A.; Matsumura, T.; Ando, Y.; Nagata , K.; Ichinoseki, S.; Sato, K.
Synlett, 2021, 32, 1843–1848.

“Aerobic Dehydrogenative Coupling of Naphthols and Phenols with a Ru(OH)_x/Al₂O₃ Catalyst under Continuous-Flow Conditions”

Masuda, K.; Chen, W.; Hayashi, K.; Shimada, S.; Onozawa, S.; Koumura, N.; Sato, K.; Kobayashi, S.
ChemistrySelect, 2021, 6, 10106–10110.

“Development of highly efficient Friedel–Crafts alkylations with alcohols using heterogeneous catalysts under continuous-flow conditions”

Masuda, K.; Okamoto, Y.; Onozawa, S.; Koumura, N.; Kobayashi, S.
RSC Adv. 2021, 11, 24424-24428.

“Stereoretentive N-Arylation of Amino Acid Esters with Cyclohexanones Utilizing a Continuous-Flow System”

Ichitsuka, T.; Komatsuzaki, S.; Masuda, K.; Koumura, N; Sato, K; Kobayashi, S.
Chem. Eur. J. Early View, 10844-10848.
Highlighted in Synfacts and OPRD.

“Zirconium Oxide‐Catalyzed Direct Amidation of Unactivated Esters under Continuous‐Flow Conditions”

Rashed, Md. N.; Masuda, K.; Ichitsuka, T.; Koumura, N.; Sato, K.; Kobayashi, S.
Adv. Synth. Catal. 2021, 363, 2529-2535.
Selected as Very Important Publication (VIP)

Selected as Front Cover

“Continuous Synthesis of Aryl Amines from Phenols Utilizing Integrated Packed‐Bed Flow Systems”

Ichitsuka, T.; Takahashi, I.; Koumura, N.; Sato, K.; Kobayashi, S.
Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 59, 15891-15896.
プレス発表

“Robust Organic Photosensitizers Immobilized on a Vinylimidazolium Functionalized Support for Singlet Oxygen Generation under Continuous-Flow Conditions”

Masuda, K.; Wang, Y.; Onozawa, S.; Shimada, S.; Koumura, N.; Sato, K.; Kobayashi, S.
Synlett 2020, 31, 497-501.

“Readily Available Immobilized Pd Catalysts for Suzuki‐Miyaura Coupling under Continuous‐flow Conditions”

Ichitsuka, T.; Suzuki, N.; Sairenji, M.; Koumura, N.; Onozawa, S.; Sato, K.; Kobayashi, S.
ChemCatChem 2019, 11, 2427-2431.

“Novel synthesis of 1,4-thiazin-2-one O-(tert-butyl) oximes and benzo[b][1,4]thiazin-2-one O-(tert-butyl) oximes in the presence of K₂CO₃/SiO₂”

Aoyama, T.; Tashiro, K.; Hayakawa, M.; Shimada, S.; Ouchi, A.
Tetrahedron Lett. 2019, 60, 1493-1497.

“Machine Learning Approach for Prediction of Reaction Yield with Simulated Catalyst Parameters”

Yada, A.; Nagata, K.; Ando, Y.; Matsumura, T.; Ichinoseki, S.; Sato, K.
Chem. Lett. 2018, 47, 284-287.
プレス発表

“Regio- and stereoselective addition of trans-Pt(TeAr)(SiMe3)(PEt₃)₂ to terminal alkynes leading to cis-[(Z)-β-trimethylsilylalkenyl]platinum(II) complexes”

Han, L.-B.; Mirzaei, F.; Shimada, S.
Heteroatom Chem. 2018, 29, e21463.

“A simple and efficient method for the synthesis of 5,6-dihydropyrazin-2(1H)-one O-(tert-butyl)oximes, quinoxalin-2(1H)-one O-(tert-butyl)oximes and its derivatives”

Aoyama, T.; Tashiro, K.; Hayakawa, M.; Shimada, S.; Ouchi, A.
Tetrahedron Lett., 2018, 59, 4116-4119.

“Iridium-Catalyzed Hydrosilylation of Sulfur-containing Olefins”

Srinivas, V.; Nakajima, Y.; Sato, K.; Shimada, S.
Org. Lett., 2018, 20, 12-15.

“Flow Fine Synthesis with Heterogeneous Catalysts”

Masuda, K.; Ichitsuka, T.; Koumura, N.; Sato, K.; Kobayashi, S.*
Tetrahedron, 2018, 74, 1705-1730.

総説・著書・解説など

「AIによる新有機合成化学」、矢田陽、佐藤一彦、化学における情報・AIの活用（ＣＳＪカレントレビュー：50）、117-123（2024）.

“Environmentally Degradable Polymers Incorporating Stimuli-Triggered Cleavable Linkages Towards Industrial Materials”
Ono, H.; Tanaka, S.; Yoshida, M.
Macromolecular Chemistry and Physics, 2024, 225, 2400026.

「データ科学による触媒反応予測」、矢田陽、C & I Commun Vol.48、No.4、27-31 (2023).

「固体触媒を用いた連続フロー反応による機能性化学品生産」、増田光一郎、C & I Commun Vol.48、No.4、19-22 (2023).

「デジタル技術による遷移金属触媒の有機リン配位子設計」、矢田陽、Organometallic News有機金属ハイライト、No 1、46（2023）.

「第11章 触媒インフォマティクス」、矢田陽、カーボンニュートラルに貢献する触媒・反応工学 (最近の化学工学71)、121-132（2023）.

“Recent Advances in Group 10 Transition Metal Hydrosilylation Catalysts”
Shimada, S.
Perspectives of Hydrosilylation Reactions, Marciniec B. and Maciejewski H. eds., Springer, 13-93 (2023).

「5-9 キャタリストインフォマティクス」、矢田陽、高分子材料の事典、530-531（2022）.

＜プレス発表＞

「連続生産方式による医薬品製造設備の構築、実証試験に成功」－医薬品のオンデマンド生産に向け、大きな一歩を踏み出す－

NEDOが助成する「戦略的省エネルギー技術革新プログラム」（以下、本事業）の一環で、株式会社高砂ケミカル、田辺三菱製薬株式会社、コニカミノルタケミカル株式会社、横河ソリューションサービス株式会社、テックプロジェクトサービス株式会社、大成建設株式会社、株式会社 島津製作所、三菱化工機株式会社、国立研究開発法人産業技術総合研究所（産総研）は今回、連続生産方式を採用した再構成可能なモジュール型医薬品製造設備「iFactory®」を開発し、高砂ケミカル掛川工場に実証プラントを構築、実証試験に成功しました。
2023年12月14日
プレス発表

 

「バッチ連続生産方式による医薬品製造設備の実用化を開始」－エネルギーの大幅削減が見込める検証結果を獲得－

NEDOが取り組む「戦略的省エネルギー技術革新プログラム／テーマ設定型事業者連携スキーム」の一環で、現在のバッチ式製造法にかわり、連続合成法とバッチ式製造法を組み合わせたバッチ連続生産方式を採用した再構成可能なモジュール型の医薬品製造設備「iFactory®」（アイファクトリー）の開発を行っています。
2021年6月17日
プレス発表

 

「機能性化学品原料の連続合成法を開発－フロー精密合成により廃棄物の少ない製造技術を確立－」

市塚知宏、甲村長利、佐藤一彦、小林修
2020年7月13日
プレス発表

＜特許＞

「連続反応装置」
矢田陽、佐藤一彦、齊藤隆夫（株式会社iFactory）、長谷川浩司（株式会社パウレック）、小谷功（マックエンジニアリング株式会社）、小谷研太郎（マックエンジニアリング株式会社）
特願 2023-047339

「ジアリールエーテル化合物の製造方法およびその方法に使用する装置」
小林貴範、増田光一郎、小野澤俊也
特願2023-137582

「ニトリル化合物の製造方法、ニトリル化合物の製造装置」
小林貴範、増田光一郎、甲村長利
特願2023-013818

「高光学純度な光学活性N – 芳香環化アミノ酸化合物の製造方法」
市塚知宏、甲村長利、小松﨑真吾、佐藤一彦
特願2021-31947

「フェノール類から芳香族アミン化合物を製造する方法」
市塚知宏、甲村長利、佐藤一彦
特願2019-216507

その他

ポスドク募集

デジタル駆動化学（データ科学、計算化学、自動化技術等）に関する目的基礎から応用・実用化まで、幅広く研究を推進する当チームで一緒に研究を行ってみたい方を、随時募集しています。データ科学、計算化学、自動化技術等の研究が未経験の方でも、積極的に取り組んで、デジタル駆動化学に関するスキルを習得することに意欲的かつチャレンジ精神旺盛な研究者を歓迎いたします。詳細は研究チーム長 矢田までお問い合わせください。